四十六年四月，大清兵克抚顺，朝野震惊。帝初颇忧惧，章奏时下，不数月泄泄如故。从哲子世鸿杀人，巡城御史劾之。从哲乞罢，不允。长星见东南，长二丈，广尺余，十有九日而灭。是日京师地震。从哲言：“妖象怪徵，层见叠出，除臣奉职无状痛自修省外，望陛下大奋乾纲，与天下更始。”朝士杂然笑之。帝亦不省。御史熊化以时事多艰、佐理无效劾从哲，乞用灾异策免。从哲恳求罢，坚卧四十余日，阁中虚无人。帝慰留再三，乃起视事。明年二月，杨镐四路出师，兵科给事中赵兴邦用红旗督战，师大败。礼部主事夏嘉遇谓辽事之坏，由兴邦及从哲庇李维翰所致，两疏劾之。众哲求罢，不敢入阁，视事于朝房。帝优旨恳留，乃复故，而反擢兴邦为太常少卿。未几，大清兵连克开原、铁岭。廷臣于文华门拜疏，立请批发，又候旨思善门，皆不报。从哲乃叩首仁德门跪俟俞旨，帝终不报。俄请帝出御文华殿，召见群臣，面商战守方略。亦不报。请补阁臣疏十上，情极哀，始命廷推。及推上，又不用。从哲复连请，乃简用史继偕、沈纮，疏仍留中，终帝世寝不下。御史张新诏劾从哲诸所疏揭，委罪群父，诳言欺人，祖宗二百年金瓯坏从哲手。御史萧毅中、刘蔚、周方鉴、杨春茂、王尊德、左光斗，山西参政徐如翰亦交章击之。从哲连疏自明，且乞罢。帝皆不问。自刘光复系狱，从哲论救数十疏。帝特释为民，而用人行政诸章奏终不发。帝有疾数月。会皇后崩，从哲哭临毕，请至榻前起居。召见弘德殿，跪语良久，因请补阁臣，用大僚，下台谏命。帝许之，乃叩头出。帝素恶言官，前此考选除授者，率候命二三年，及是候八年。从哲请至数十疏，竟不下。帝自以海宇承平，官不必备，有意损之。及辽左军兴，又不欲矫前失，行之如旧。从哲独秉国成，卒无所匡救。又用姚宗文阅辽东，齮经略熊廷弼去，辽阳遂失。论者谓明之亡，神宗实基之，而从哲其罪首也。
四十八年七月丙子朔，帝不豫，十有七日大渐。外廷忧危，从哲偕九卿台谏诣思善门问安。越二日，召从哲及尚书周嘉谟、李汝华、黄嘉善、黄克缵等受顾命。又二日，乃崩。八月丙午朔，光宗嗣位。郑贵妃以前福王故，惧帝衔之，进珠玉及侍姬八人啖帝。选侍李氏最得帝宠，贵妃因请立选侍为皇后，选侍亦为贵妃求封太后。帝已于乙卯得疾，丁巳力疾御门，命从哲封贵妃为皇太后，从哲遽以命礼部。侍郎孙如游力争，事乃止。辛酉，帝不视朝，从哲偕廷臣诣宫门问安。时都下纷言中官崔文升进泄药，帝由此委顿，而帝传谕有“头目眩晕，身体软弱，不能动履”语，群情益疑骇。给事中杨涟劾文升，并及从哲。刑部主事孙朝肃、徐仪世、御史郑宗周并上书从哲，请保护圣体，速建储贰。从哲候安，因言进药宜慎。帝褒答之。戊辰，新阁臣刘一燝、韩爌入直，帝疾已殆。辛未，召从哲、一燝、爌，英国公张惟贤，吏部尚书周嘉谟，户部尚书李汝华，礼部侍郎署部事孙如游，刑部尚书黄克缵，左都御史张问达，给事中范济世、杨涟，御史顾慥等至乾清宫。帝御东暖阁凭几，皇长子、皇五子等皆侍。帝命诸臣前，从哲等因请慎医药。帝曰：“十余日不进矣。”遂谕册封选侍为皇贵妃。甲戌，复召诸臣，谕册封事。从哲等请速建储贰。帝顾皇长子曰：“卿等其辅为尧、舜。”又语及寿宫，从哲等以先帝山陵对。帝自指曰；“朕寿宫也。”诸臣皆泣。帝复问：“有鸿胪官进药者安在？”从哲曰：“鸿胪寺丞李可灼自云仙方，臣等未敢信。”帝命宣可灼至，趣和药进，所谓红丸者也。帝服讫，称“忠臣”者再。诸臣出俟宫门外。顷之，中使传上体平善。日晡，可灼出，言复进一丸。从哲等问状，曰：“平善如前。”明日九月乙亥朔卯刻，帝崩。中外皆恨可灼甚，而从哲拟遗旨赉可灼银币。时李选侍居乾清宫，群臣入临，诸阉闭宫门不许入。刘一燝、杨涟力拄之，得哭临如礼，拥皇长子出居慈庆宫。从哲委蛇而已。初，郑贵妃居乾清宫侍神宗疾，光宗即位犹未迁。尚书嘉谟责贵妃从子养性，乃迁慈宁宫。及光宗崩，而李选侍居乾清宫。给事中涟及御史左光斗念选侍尝邀封后，非可令居乾清，以冲主付托也。于是议移宫，争数日不决。从哲欲徐之。至登极前一日，一燝、爌邀从哲立宫门请，选侍乃移哕鸾宫。明日庚辰，熹宗即位。
先是，御史王安舜劾从哲轻荐狂医，又赏之以自掩。从哲拟太子令旨，罚可灼俸一年。御史郑宗周劾文升罪，请下法司，从哲拟令旨司礼察处。及御史郭如楚、冯三元、焦源溥，给事中魏应嘉，太常卿曹珖，光禄少卿高攀龙，主事吕维祺，先后上疏言：“可灼罪不容诛，从哲庇之，国法安在！”而给事中惠世扬直纠从哲十罪、三可杀。言：“从哲独相七年，妨贤病国，罪一。骄蹇无礼，失误哭临，罪二。梃击青宫，庇护奸党，罪三。恣行胸臆，破坏丝纶，罪四。纵子杀人，蔑视宪典，罪五。阻抑言官，蔽壅耳目，罪六。陷城失律，宽议抚臣，罪七。马上催战，覆没全师，罪八。徇私罔上，鼎铉贻羞，罪九。代营榷税，蠹国殃民，罪十。贵妃求封后，举朝力争，从哲依违两可，当诛者一。李选侍乃郑氏私人，抗凌圣母，饮恨而没。从哲受刘逊、李进忠所盗美珠，欲封选侍为贵妃，又听其久据乾清，当诛者二。崔文升用泄药伤损先帝，诸臣论之，从哲拟脱罪，李可灼进劫药，从哲拟赏赉，当诛者三。”疏入，责世杨轻诋。从哲累求去，皆慰留。已而张泼、袁化中、王允成等连劾之，皆不听。其冬，给事中程注复劾之，从哲力求去，疏六上。命进中极殿大学士，赉银币、蟒衣，遣行人护归。