1498年，哥伦布开始第三次航行。他们辗转到现在的古巴、特立尼达以及现在的委内瑞拉海岸。自认为是“上帝选择的神器”的哥伦布，依然不承认自己的计算出现了错误，始终坚信自己发现了去往印度的航线。而且，他也不愿听从伊莎贝尔女王的命令，所到之处伴随着掠夺、刑罚和杀戮。
最终，在强烈的舆论压力下，女王不得不派人将他押送回国。
有趣的是，探险总能给人带来意外惊喜。据说，由于船员长期只能吃黑面包和咸鱼，时间久了便得了一种怪病，这种病会让人浑身无力，全身出血，最后慢慢死去。
哥伦布带领的船员也染上了这种病。这些染病的船员被留在一个小岛上，只能寄希望于船队再回来的时候把他们的尸体带回国。但当几个月后船队再次回来时，人们惊奇地发现这些船员竟然靠吃野果活了下来，不仅如此，他们还恢复了健康。
其实，这所谓“海上凶神”的怪病就是“坏血病”，这种病正是由于体内长期缺少维生素C而导致的。
但哥伦布的志向并不在于发现维生素C，而是想再次前往东方，带回黄金，一雪前耻。所以，他的最后一次远航探险，被他称为“崇高远航”。
然而，这依旧是一次神奇的航行。在牙买加圣安斯贝的沙滩上，哥伦布和自己一半的同行者打了起來，这次武装冲突让他陷入孤立无助的境地。当地土著也趁机实行报复，不再给哥伦布提供食物。
哥伦布虽然在计算上经常出错，但他还算得上是一个“有文化的”探险家。他从历书上查到第二天晚上会有月食，就找理由召集各位酋长在第二天夜里开会。哥伦布估计着月食出现的时间，在会上说：“如果你们再不提供食物，上帝就会帮助我惩罚你们，让月亮消失不见。”
此话刚说完，夜空里的月亮就像被做了电影特效一样，慢慢地被阴影覆盖上了。酋长们看到这样的景观，立刻信以为真，跪地求饶，并送来大量的食物。见机行事的哥伦布告诉土著：“我会让上帝免除对你们的惩罚，月亮明晚就会出现，你们回去等着吧。”
聪明的哥伦布虽然躲过了一劫，但最终还是没有到达朝思暮想的东方。
随着身体状况的恶化，以及对自己贫穷的抱怨——虽然他有整整一艘船的金子——年仅54的哥伦布在一个小房子里去世了。他的死在当时没有引起任何波澜，最后照顾他的还是一位他一直仰慕的修士。
哥伦布一生做尽了坏人能做的事情，贪婪、残忍、势利，同时却以救世主自居，还是一个狂热的宗教信徒。委内瑞拉前总统查韦斯曾公开呼吁拉丁美洲人不要庆祝“哥伦布日”，视哥伦布为“人类历史上最大的侵略者与种族灭绝的先锋”。毕竟，哥伦布1492年的地理大发现给拉美土著印第安人带来的是长达150年的“种族屠杀”。
但对历史人物的评价往往不是依据道德标准，而是看其对人类历史的影响和贡献。